Una persona normal cuenta unas tres mentiras en una conversación de diez minutos. El doctor Cal Lightman (Tim Roth, El increíble Hulk) puede detectar la verdad analizando la cara, el cuerpo, la voz y el discurso de una persona. Cuando alguien encoge sus hombros, se frota las manos, eleva su labio inferior, se rasca la barbilla o suda demasiado, Lightman sabe que está mintiendo. Él no sólo lo cree, sino que lo sabe con certeza, porque ha aprovechado sus extraordinarias dotes de observación para convertirse en el mayor experto en conducta humana del país. Analizando las expresiones faciales y los movimientos comporales involuntarios, puede leer los sentimientos de la gente, desde un resentimiento oculto a la atracción sexual o los celos.
Pero como Lightman sabe perfectamente, sus habilidades científicas son tanto una bendición para su vida profesional como una maldición para su vida personal, donde la familia y los amigos engañan a los demás tan a menudo como los criminales. Al ser como un detector de mentiras humano, Cal puede descubrir los secretos más ocultos y descifrar los casos más complicados. Sabe que es mucho más eficaz que cualquier polígrafo y cuando aquellos que están enfrente de él son sinceros, ya sean amigos, familiares o completos extraños.
Gracias a sus habilidades, Cal dirige una agencia privada contratada por el FBI, la policía local, agencias gubernamentales, bufetes de abogados o personas individuales cuando éstos llegan a un callejón sin salida en su búsqueda de la verdad o en su intento de resolver los casos más difíciles. En el equipo de expertos encabezado por Lightman, destaca la doctora Gillian Foster (Kelli Williams, El abogado) una experta psicóloga y socia profesional de Cal, que ayuda a equilibrar el negocio, ya que suele centrarse en analizar todo el caso en su conjunto, mientras Lightman se centra en los detalles. Él a menudo necesita su guía y su conocimiento de la conducta humana, lo quiera o no.
Por su parte, Eli Loker (Brendan Hines, Las crónicas de Sarah Connor) es el principal investigador del grupo, quien se siente tan incómodo con la tendencia humana a mentir que está decidido a practicar lo que él denominada "la honestidad radical", que supone decir siempre lo que le pasa por la mente, algo que a menudo le hace pagar un alto precio; mientras que Ria Torres (Monica Raymund, Ley y Orden: Unidad de Víctimas Especiales) es la más reciente miembro de la agencia y una de las pocas "naturales" en el campo de la detección de la decepción. Tiene una habilidad innata para leer a la gente que la convierte en un activo a tener muy en cuenta.
La serie cuenta historias que no son tan simples como la búsqueda de un criminal a la fuga, sino que se centra en la búsqueda de algo mucho más difícil de encontrar, la verdad en los humanos. Lie to Me prueba como la gente se engaña a sí mismos con la misma facilidad que engañan a los demás, y explora la idea de que no hay nada más revelador que lo que ocurre cuando escogemos decir la verdad y cuando escogemos mentir.
