Una joven alegre, frágil y algo ingenua, Betty (Naomi Watts), llega a Los Angeles dispuesta a ser una gran actriz , y se aloja en el apartamento prestado por su tía. Allí se encontrará con Rita (Laura Elena Harring), una mujer amnésica, única superviviente de un accidente en la carretera de Mulholland Drive. En la misma ciudad, un egocéntrico director de cine ve cómo tiene que someterse a los productores de su película, que le imponen a la protagonista. Las tres tramas se entrecruzarán misteriosa y oscuramente en búsqueda de su identidad perdida, con personajes que se debaten entre el amor y la muerte, entre el éxito y el fracaso.
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